Hereditary hemochromatosis associated with the development of liver cirrhosis / Hemocromatose hereditária associada ao desenvolvimento da cirrose hepática

ABSTRACT Hereditary hemochromatosis (HH) is an autosomal recessive disease, most often associated with mutations in the HFE gene, which result in continuous absorption of iron, causing its overload. Liver tissue is the main site of iron deposition; thus, high levels of iron, when interacting with oxygen, induce the formation of free radicals that will act on proteins, lipids, and deoxyribonucleic acid (DNA), which may trigger deleterious effects at cellular and tissue levels. In order to elucidate the development and progression of liver cirrhosis due to iron overload, the purpose of this study is to describe the pathophysiology of the hepatic system in patients diagnosed with HH. For this purpose, searches for scientific articles were carried out in the main academic databases. We found that patients diagnosed with HH are more likely to develop liver cirrhosis, since chronic iron deposition in liver tissue induces injury and consequent tissue regeneration, progressing to collagen fibers synthesis surrounding the hepatocytes, leading to loss of liver function and development of cirrhosis. Therefore, it is necessary to carry out tests such as iron, ferritin and transferrin measurements, to evaluate body's iron stores, aiming at an early diagnosis of iron overload, thus avoiding deleterious damage at cellular and tissue levels.

RESUMEN La hemocromatosis hereditária (HH) es uma enfermedad autosómica recesiva, asociada, la mayoría de las veces, a mutaciones del gen HFE, que producen absorción continua de hierro, con sobrecarga de esa sustancia. El tejido hepático es el principal sitio de almacenamiento de hierro; así, niveles elevados de hierro, al interactuar con oxígeno, inducen la formación de radicales libres que actuarán sobre proteínas, lípidos y ácido desoxirribonucléico (ADN), pudiendo acarrear efectos dañosos a nível celular y tisular. Para aclarar el mecanismo de desarrollo de la cirrosis hepática debido a sobrecarga de hierro, el objetivo de este estudio es describir la fisiopatologia del sistema hepático en pacientes diagnosticados con HH. Para eso, se efectuaron búsquedas por artículos científicos en los principales bancos de datos acadêmicos. Verificamos que pacientes diagnosticados con HH presentan mayor predisposición a desarrollar cirrosis hepática, porque el depósito crônico de hierro en el tejido hepático causa lesión y consecuente regeneración de tejido, progresando a la formación de fibras de colágeno que rodean los hepatocitos, llevando la pérdida de la función hepática y al desarrollo de la cirrosis. Ante esto, es necesario medir hierro, ferritina y transferrina para evaluación de las provisiones de hierro del cuerpo, buscando un diagnóstico temprano de la sobrecarga de hierro, para evitar efectos deletereos a nível celular y tisular.

RESUMO A hemocromatose hereditária (HH) é uma doença autossômica recessiva, associada, na maioria das vezes, a mutações do gene HFE, que resultam em absorção contínua de ferro, ocasionando a sobrecarga dessa substância. O tecido hepático é o principal sítio de depósito do ferro; dessa forma, níveis elevados de ferro, ao interagir com o oxigênio, induzem a formação de radicais livres que irão agir sobre proteínas, lipídios e ácido desoxirribonucleico (DNA), podendo desencadear efeitos deletérios a níveis celulares e teciduais. Visando elucidar o mecanismo de desenvolvimento da cirrose hepática decorrente da sobrecarga de ferro, o objetivo deste estudo é descrever a fisiopatologia do sistema hepático em pacientes diagnosticados com HH. Para isso, foram realizadas buscas por artigos científicos nos principais bancos de dados acadêmicos. Verificamos que pacientes diagnosticados com HH apresentam maior predisposição de desenvolver cirrose hepática, pois o depósito crônico de ferro no tecido hepático provoca lesão e consequente regeneração tecidual, progredindo para formação de fibras de colágeno que circundam os hepatócitos, levando à perda da função hepática e ao desenvolvimento da cirrose. Diante disso, faz-se necessária a realização de exames como dosagem de ferro, ferritina e transferrina para avaliação dos estoques de ferro do organismo, objetivando um diagnóstico precoce da sobrecarga de ferro, a fim de evitar danos deletérios a níveis celulares e teciduais.

Hemocromatosis hereditaria: debut como cirrosis compensada de diagnóstico incidental. Reporte de un caso y revisión del tema / Hereditary hemochromatosis: debut as compensated cirrhosis of incidental diagnosis. Report of a case and review of the topic / Hemocromatose hereditária: estreia como cirrose compensada de diagnóstico incidental. Relatório de um caso e revisão do tópico

Resumen: La Hemocromatosis Hereditaria (HH) se define por la acumulación tisular de hierro, predominantemente en hígado, páncreas y miocardio, siendo una de las formas de sobrecarga férrica de causa congénita. El diagnóstico de HH en la edad adulta es poco frecuente en nuestro medio, y debe tenerse en cuenta ante hepatopatías crónicas de etiología incierta, más aún cuando se acompañan de elementos orientadores de afectación de otros tejidos. En este artículo se presenta el caso de un paciente alcoholista que debuta clínicamente con una hemorragia digestiva, contexto en el cual se establece el diagnóstico de cirrosis. Dados los antecedentes familiares de hepatopatía crónica de etiología incierta, el reciente diagnóstico de diabetes, y ante el hallazgo de un perfil de sobrecarga férrica, a pesar del consumo problemático de alcohol, se solicitaron los estudios destinados a confirmar el planteo de HH. El estudio genético en busca de homocigosis del alelo C282Y para el gen HFE resultó positivo. Se iniciaron flebotomías seriadas con buena evolución posterior. Se presenta el caso clínico y se realiza una revisión de la literatura.

Abstract: Hereditary Hemochromatosis (HH) is defined by tissue accumulation of iron, predominantly in theliver, pancreas and myocardium, being one of the forms of iron overload of congenital cause. The diagnosis of HH in adulthood is rare in our environment and must be taken into account in the presence of chronic liver disease of uncertain etiology. In this article we present a clinical case of an alcoholic patient who debuted clinically with a digestive bleeding, context in which the diagnosis of cirrhosis was established. Given the family history of chronic liver disease of uncertain etiology, the recent diagnosis of diabetes, and the finding of a profile of iron overload, despite problematic alcohol consumption, studies were requested to confirm the HH approach. The genetic study in search of homozygosis of the C282Y allele for the HFE gene was positive. Serial phlebotomies were started with favourable evolution at follow-up. The clinical case is presented, and a review of the literature is made.

Resumo: Hemocromatose hereditária (HH) por acumulação de ferro no tecido é definido predominantemente no fígado, no pâncreas e enfarte, uma das formas de sobrecarga de ferro causa congénita. Diagnóstico HH na idade adulta é raro em nossa área, e deve ser considerada a doença hepática crônica de etiologia desconhecida, mesmo quando acompanhadas por elementos de guia de envolvimento de outros tecidos. Este artigo apresenta o caso de um paciente com alcoolismo que estreou clinicamente com uma hemorragia digestiva, um contexto no qual o diagnóstico de cirrose é estabelecido. Dada a história familiar de doença hepática crônica de etiologia desconhecida, o diagnóstico recente de diabetes e antes da conclusão de um perfil de sobrecarga de ferro, apesar do uso problemático de álcool, estudos para confirmar a proposição de HH foram solicitados. O estudo genético em busca de homozigose do alelo C282Y para o gene HFE foi positivo. Flebotomias seriadas com boa evolução posterior foram iniciadas. O caso clínico é apresentado e uma revisão da literatura é feita.

Diagnóstico incidental de hemocromatose hereditária pré-cirrótica / Incidental diagnosis of pre-cirrhotic hereditary hemochromatosis

O diagnóstico da hemocromatose hereditária (HH) em fase pré-cirrótica é um desafio, uma vez que os pacientes não apresentam sintomas ou sinais da doença. Relata-se caso de mulher de 62 anos que, submetida à colecistectomia videolaparoscópica para tratamento de coletilíase, apresentou fígado de aspecto alterado, sendo realizada biópsia hepática com agulha. O exame histológico do fígado pelo método de Perls mostrou grande quantidade de pigmento férrico, suspeitando-se de HH. Realizado estudo do metabolismo do ferro e teste genético para HH, confirmou-se a doença. A biópsia hepática, portanto, é de fundamental importância no diagnóstico da HH, devendo ser realizada toda vez que o cirurgião, por ocasião de cirurgia abdominal, observar fígado de aspecto não habitual.

The diagnosis of pre-cirrhotic hereditary hemochromatosis (HH) is difficult because there are no signs and symptoms in HH patients. We described a case of a 62-years old woman with cholelithiasis that was carried out a videolaparoscopic cholecystectomy. At surgery, the liver had been a altered aspect and liver needle biopsy was carried out. The histopathologic study by Persl method showed a great accumulation of iron pigment in hepatic tissue. The study of iron metabolism and genetic test for HH was released and the diagnosis of HH was confirmed. The liver biopsy is a gold standard procedure for diagnosis of HH and must be released when, at abdominal surgery, the surgeon to observe a liver with altered aspect.

Hemocromatose hereditária relacionada ao gene HFE / Hereditary hemochromatosis HFE gene related

A Hemocromatose Hereditária (HH) é a desordem hereditária mais comum em caucasianos. Mais de 90% dos casos de HH resultam da simples substituição do aminoácido Cisteína pela Tirosina no gene HFE. Essa mutação causa uma doença recessiva que resulta no acúmulo tissular de ferro. O mecanismo através do qual o HFE influencia a homeostase do ferro nas células e no corpo permanece obscuro. A doença é subdiagnosticada na população em geral devido à inespecificidade de sua apresentação clínica. O prognóstico envolve a detecção precoce da doença e a terapêutica adequada utilizando a flebotomia em fase oportuna. Essa revisão descreve os conceitos atuais a respeito das manifestações clínicas, fisiopatologia, prognóstico e tratamento da Hemocromatose Hereditária relacionada ao gene HFE.

Hereditary hemochromatosis (HH) is the most common inherited disorder in caucasians. Over 90% of the cases of HH result from a single mutation of a Cys to Tyr in the HFE gene. This mutation causes a recessive disease resulting in iron acumulation in selected tissues. The mechanism by which HFE influences iron homeostasis in cells and in the body remains elusive. The disease is underdiagnosed in general population due to inespecific clinical manifestations. Prognosis is related to early diagnostic and correct treatment using pheblotomy. This review describe the current concepts concerning the clinical features, pathophisiology, prognosis and treatment of HFE-related hemochromatosis hereditary.

Hemocromatose hereditária: relato de caso e revisão de literatura / Hereditary hemochromatosis: a case report and literature review

A hemocromatose hereditária (HH) é uma doença autossômica recessiva que acomete principalmente a população caucasiana, geralmente a manifestação ocorre após os 40 anos de idade, é caracterizada pelo aumento de ferro em tecidos e órgãos, levando a disfunções metabólicas importantes, dependendo do tipo de mutação apresentada. Com modificações em sua expressão, o gene HFE pode sintetizar maior ou menor quantidade do transportador DMT-1, responsável pela absorção intestinal do ferro. O quadro clínico da HH é bastante variável, insidioso e dependente do acúmulo de ferro, que ocorre lenta e progressivamente por várias décadas. Então, começam a surgir os sintomas que são em sua maioria inespecíficos e por isso, o diagnóstico de hemocromatose pode ser suspeitado. Objetivo: É relatar um caso de hemocromatose diagnosticado em um paciente do Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo (HSPM) e fazer uma revisão literária da patologia em questão. Metodologia: Revisão de prontuário e pesquisa bibliográfica nas bases de dados MEDLINE, UPTODATE, SciELO. Resultado: Este relato de caso assume importância para alguns aspectos: (1) o alerta para caracterização de sinais bioquímicos de distúrbios do metabolismo do ferro ; (2) não comprovação da mutação C282Y, não diminui o valor diagnóstico; (3) pronta intervenção terapêutica com benefícios comprovados, certamente impedindo que possa haver evolução para fibrose, cirrose e até mesmo CHC, o mais longo prazo (AU)

Hemocromatose hereditária: relato de caso e revisão de literatura

A hemocromatose hereditária (HH) é uma doença autossômica recessiva que acomete principalmente a população caucasiana, geralmente a manifestação ocorre após os 40 anos de idade, é caracterizada pelo aumento de ferro em tecidos e órgãos, levando a disfunções metabólicas importantes, dependendo do tipo de mutação apresentada. Com modificações em sua expressão, o gene HFE pode sintetizar maior ou menor quantidade do transportador DMT-1, responsável pela absorção intestinal do ferro. O quadro clínico da HH é bastante variável, insidioso e dependente do acúmulo de ferro, que ocorre lenta e progressivamente por várias décadas. Então, começam a surgir os sintomas que são em sua maioria inespecíficos e por isso, o diagnóstico de hemocromatose pode ser suspeitado. Objetivo: É relatar um caso de hemocromatose diagnosticado em um paciente do Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo (HSPM) e fazer uma revisão literária da patologia em questão. Metodologia: Revisão de prontuário e pesquisa bibliográfica nas bases de dados MEDLINE, UPTODATE, SciELO. Resultado: Este relato de caso assume importância para alguns aspectos: (1) o alerta para caracterização de sinais bioquímicos de distúrbios do metabolismo do ferro ; (2) não comprovação da mutação C282Y, não diminui o valor diagnóstico; (3) pronta intervenção terapêutica com benefícios comprovados, certamente impedindo que possa haver evolução para fibrose, cirrose e até mesmo CHC, o mais longo prazo

Hemocromatose hereditária: associação entre as mutações no gene HFE e o estado de ferro em doadores de sangue e pesquisa de mutações nos genes HFE, HJV, HAMP, TFR2 e SLC40A1 em pacientes com sobrecarga de ferro primária / Hereditary hemochromatosis: relationship between HFE gene mutations and iron status in blood donors and HFE, HJV, HAMP, TFR2 and SLC40A1 gene sequencing in primary iron overload patients

A hemocromatose hereditária é caracterizada pelo aumento da absorção intestinal de ferro, acarretando progressivo acúmulo no organismo. Os objetivos foram: 1- determinar as frequências das mutações p.C282Y, p.H63D e p.S65C no gene HFE e avaliar os efeitos nas concentrações dos parâmetros do ferro em doadores de sangue; 2- pesquisar mutações nos genes: 2.1- HFE, 2.2- HJV e HAMP, 2.3- TFR2 e SLC40A1, em pacientes portadores de sobrecarga de ferro primária. Participaram 542 doadores de sangue provenientes do Hemocentro da Santa Casa de São Paulo. Foram incluídos 51 pacientes que apresentavam saturação de transferrina ≥ 50% (para mulheres) e ≥ 60% (para homens) e ausência de causas secundárias. Os genótipos para as mutações nos genes HFE foram avaliados pela PCR-RFLP. Foi realizado sequenciamento direto bidirecional para cada éxon dos genes, utilizando o sequenciador Genetic Analizer 3500XL®. Nos doadores de sangue, as frequências dos alelos HFE 282Y, HFE 63D e HFE 65C foram 2,1, 13,6 e 0,6%, respectivamente. Os homens que doaram pela primeira vez, portadores do genótipo HFE 282CY, apresentaram maiores valores de saturação de transferrina; e também os portadores dos genótipos HFE 63DD e 63HD apresentaram maiores concentrações de ferritina sérica, em relação aos de genótipo selvagem. Para os pacientes, 72,5% (37/51) apresentaram ao menos 1 alteração no gene HFE e 11 foram identificados como homozigotos para a mutação p.C282Y. Uma mutação não descrita na literatura (p.V256I) foi identificada no gene HFE e a modelagem molecular (análises de ligação e estrutural) detectou que a mutação não reduziu a afinidade entre as proteínas HFE e β2-microglobulina. No sequenciamento dos éxons dos genes HJV e HAMP foram identificadas as alterações já descritas: HJV p.E302K, HJV p.A310G, HJV p.G320V e HAMP p.R59G. Para o gene TFR2, foram identificados 3 polimorfismos já descritos (p.A75V, p.A617A e p.R752H). No gene SLC40A1 foram observados 6 polimorfismos (rs13008848, rs11568351...

Hereditary hemochromatosis (HH) is characterized by increased intestinal iron absorption, which leads to a progressive accumulation of iron in the body. The aims were: 1- to assess the frequency of HFE gene mutations (p.C282Y, p.H63D and p.S65C) and to identify their relationship to iron status in blood donors; 2- to search in primary iron overload patients: 2.1- HFE, 2.2- HJV and HAMP, 2.3- TFR2 and SLC40A1 gene mutations. Blood donors (n=542) were recruited from Hemocentro of Santa Casa Hospital, Sao Paulo, Brazil. The study included 51 patients with transferrin saturation ≥ 50% (women) and ≥ 60% (men) and absence of secondary causes. The genotypes for HFE mutations were evaluated by PCR-RFLP. Subsequent bidirectional sequencing for each gene was performed using the Genetic Analizer sequencer 3500XL®. The frequencies of HFE 282Y, HFE 63D and HFE 65C alleles were 2.1, 13.6 and 0.6% in blood donors, respectively. The first time male donors carrying heterozygous genotype for the p.C282Y mutation had higher transferrin saturation values; and men carrying HFE 63DD and 63HD genotypes had higher serum ferritin concentrations when compared to the wild genotype. Thirtyseven (72.5%) out of the 51 patients presented at least one HFE mutation and 11 were identified as homozygous for the mutation p.C282Y. One novel mutation (p.V256I) in the HFE gene was indentified and molecular modeling (free energy and structural analysis in silico) showed that p.V256I mutation did not reduce the affinity binding between HFE and β2-microglobulin. Sequencing in the HJV and HAMP genes revealed HJV p.E302K, HJV p.A310G, HJV p.G320V and HAMP p.R59G alterations. Sequencing in the TFR2 gene observed 3 polymorphisms (p.A75V, p.A617A e p.R752H); and sequencing in the SLC40A1 gene identified 6 polymorphisms (rs13008848, rs11568351, rs11568345, rs11568344, rs2304704 e rs11568346) and 1 p.G204S non-described mutation. The conclusions were: 1- for blood donors, the presence of HFE 282Y and...

Alterações moleculares associadas à hemocromatose hereditária / Molecular changes associated with hereditary hemochromatosis

A hemocromatose hereditária (HH) é a mais comum doença autossômica em caucasianos e caracteriza-se pelo aumento da absorção intestinal de ferro, o qual resulta em acúmulo progressivo de ferro no organismo. A classificação da HH é realizada de acordo com a alteração genética encontrada, sendo os casos divididos em tipos 1, 2A, 2B, 3 e 4, quando a sobrecarga de ferro for associada aos genes HFE, HJV, HAMP, TFR2 e SLC40A1, respectivamente. Não existem estudos brasileiros que avaliaram a presença de mutações em genes relacionados à fisiopatologia da HH (genes HJV, HAMP, TFR2 e SLC40A1), além da pesquisa das três mutações no gene HFE (C282Y, H63D e S65C). Porém, está descrito, nos estudos realizados no Brasil, que alguns pacientes com sobrecarga de ferro primária não são portadores da HH tipo 1 (associada ao gene HFE). Portanto, é de suma importância a identificação das características genéticas dessa população, uma vez que outras mutações nos genes HJV, HAMP, TFR2 e SLC40A1 podem estar associadas à fisiopatologia da doença, podendo haver interações entre os genes alterados, de forma que possa auxiliar no entendimento da fisiopatologia da HH em pacientes brasileiros.

Hereditary Hemochromatosis (HH) is the most common autosomal disease in Caucasians. It is characterized by an increase in intestinal absorption of iron, which results in a progressive accumulation of iron in the body. The classification of HH is carried out according to the genetic alteration found; thus cases of HH are divided into Types 1, 2A, 2B, 3 and 4, when the iron overload is associated to the HFE, HJV, HAMP, TFR2 and SLC40A1 genes, respectively. There is research on the three HFE gene mutations (C282Y, H63D and S65C) in the Brazilian population however there are no Brazilian studies that evaluate the presence of mutations in other genes related to the pathophysiology of HH (HJV, HAMP, TFR2 and SLC40A1 genes). Nevertheless, studies conducted in Brazil have described that some patients with primary iron overload are not carriers of the Type 1 HH (associated with the HFE gene). Hence, it is very important to identify the genetic characteristics of this population, as mutations of the HJV, HAMP, TFR2 and SLC40A1 genes may be associated with the pathophysiology of the disease, and there may be interactions between mutations. These findings will help in understanding the pathophysiology of patients with HH in Brazil.

Prevalence of C282Y and H63D mutations in the HFE gene of Brazilian individuals with clinical suspicion of hereditary hemochromatosis / Prevalência das mutações C282Y e H63D no gene HFE em indivíduos brasileiros com suspeita clínica de hemocromatose hereditária

Classical hereditary hemochromatosis is a recessive autosomal disease related to a systemic iron overload that is frequently related to C282Y and H63D mutations in the HFE gene. In Brazil, reports on HFE gene mutation frequencies are rare, mainly in regards to a representative sample population. This study intended to determine theprevalence of C282Y and H63D mutations among individuals with clinical suspicion of hereditary hemochromatosis. A total of 1955 patients were studied with C282Y andH63D mutations being detected by the polymerase chain reaction technique followed by enzymatic restriction. The sample consisted of 76.6% men and 23.4% women. The highest percentage of analyzed individuals (56.9%) was concentrated in the 41 to 60- year-old age group. Although there were no genic or genotypic differences between genders, a higher number of over 60-year-old women was observed. The C282Y mutation was found as homozygous in 2.9% of the cases and as heterozygous in 10.1%, while the H63D was homozygous in 4.3% and heterozygous in 30.6%. The C282Y and H63D mutant allele frequencies were 0.079 and 0.196, respectively. Thehighest frequency was observed for H63D which was in genetic equilibrium. This work is important to determine the genetic profile of the population with hereditary hemochromatosis in Brazi.

A hemocromatose hereditária clássica (HH) é uma doença autossômica recessiva caracterizada por uma sobrecarga sistêmica de ferro, a qual está freqüentemente relacionada às mutações C282Y e H63D no gene HFE. No Brasil, registros das freqüências das mutações no gene HFE são raros, principalmente envolvendo uma amostra representativa da população. Este estudo teve como objetivo a determinação da prevalência das mutações C282Y e H63D em indivíduos com suspeita clínica de HH. Para isto, foram estudados 1955 pacientes para os quais as mutações C282Y e H63Dforam pesquisadas pela técnica de Reação em Cadeia da Polimerase seguida de digestão enzimática. A amostra consistiu de 76,6% homens e 23,4% de mulheres. A maioria dos indivíduos analisados (56,9%) estava concentrada no grupo de 41 a 60 anos. Embora não tenham sido observadas diferenças gênicas e genotípicas entreos gêneros, foi observado um maior número de mulheres na faixa etária acima dos 60 anos A mutação C282Y estava presente em homozigose em 2,9% dos indivíduos e em heterozigose em 10,1%, enquanto H63D estava presente em homozigose em 4,3% e emheterozigose em 30,6% dos indivíduos estudados. As freqüências dos alelos mutantes C282Y e H63D foram de 0,079 e 0,196, respectivamente. Além de mais freqüente entre a população estudada, a mutação H63D mostrou equilíbrio genético, ao contrário da mutação C282Y. Este trabalho tem como importância a determinação do perfil genético da população acometida pela HH no Brasil.